Болезнь Фабри с поздним началом

Болезнь Фабри — это прогрессирующее, угрожающее жизни заболевание с полиорганным поражением, которое относится к группе лизосомных болезней накопления и вызывается мутациями гена GLA.

Что такое болезнь Фабри с поздним началом?

Болезнь Фабри с поздним началом развивается, как правило, у пациентов с сохранением остаточной (≥1‒30%) ферментативной активности альфагалактозидазы А (А-ГАЛ А) по причине возникновения определенных мутаций в гене GLA^1,2. Болезнь Фабри с поздним началом может иметь больше вариантов течения по сравнению с классической формой. У пациентов с болезнью Фабри с поздним началом наблюдается, как правило, менее выраженное поражение, клинические проявления могут ограничиваться только одним органом³. Кроме того, у пациентов с этим фенотипом заболевания могут практически отсутствовать отличительные симптомы, характерные для классической формы болезни Фабри, а типичные нарушения со стороны сердца и почек могут развиться ближе ко второй половине жизни (с четвертой по восьмую декады жизни), что свидетельствует о более позднем начале и более медленном прогрессировании этой формы заболевания^1,4–6. По этой причине иногда болезнь Фабри с поздним началом обнаруживают у пациента случайно⁷.

Пациенты с болезнью Фабри с поздним началом могут сталкиваться с ошибочными диагнозами или неверной интерпретацией имеющихся у них симптомов на протяжении всей жизни. В одном исследовании были проанализированы отчеты о скрининге пациентов медицинских учреждений, специализирующихся в области лечения заболеваний сердца (гипертрофии левого желудочка и/или гипертрофической кардиомиопатии), проведения гемодиализа, трансплантации почки и лечения инсульта (в основном криптогенного или ишемического), с целью определения распространенности патогенных мутаций в гене GLA и болезни Фабри с поздним началом у пациентов мужского пола⁸.

Клиники со специализацией в области лечения заболеваний сердца: 38/4054 пациентов мужского пола (0,94%) имели патогенные мутации в гене GLA, у 29 из них (76,3%) была выявлена болезнь Фабри с поздним началом⁸.
Клиники со специализацией в области гемодиализа: 50/23954 пациентов мужского пола (0,21%) имели патогенные мутации в гене GLA, у 17 из них (34%) была выявлена болезнь Фабри с поздним началом⁸.
Клиники со специализацией в области трансплантации почек: 5/2031 пациентов мужского пола (0,24%) имели патогенные мутации в гене GLA, у 2 из них (40%) была выявлена болезнь Фабри с поздним началом⁸.
Клиники со специализацией в области лечения инсульта: 5/3904 пациентов мужского пола (0,13%) имели патогенные мутации в гене GLA, у 2 из них (40%) была выявлена болезнь Фабри с поздним началом⁸.

Вариант с нарушениями со стороны сердца

У пациентов с вариантом болезни Фабри, сопровождающимся нарушениями со стороны сердца, заболевание по сути никак себя не проявляет значительную часть жизни. Ранние проявления, характерные для классической формы болезни Фабри, у таких пациентов отсутствуют. Большинству пациентов диагноз ставят только после возникновения проявления со стороны сердца⁹. Указанный фенотип заболевания может сопровождаться развитием кардиомегалии (обычно с поражением стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки), характерных для кардиомиопатии отклонений на электрокардиограмме и необструктивной и гипертрофической кардиомиопатии^7,9. У пациентов может наблюдаться также легкая протеинурия, свидетельствующая о сопутствующем поражении почек^6,7,9. Установлено, что у пациентов с преобладанием кардиологических проявлений болезни Фабри в гене GLA стабильно выявляется миссенс-мутация N215S (c.644A>G)^4,5. Кроме того, мутация IVS4+919 G>A сопряжена с развитием тяжелой и прогрессирующей кардиомиопатии и с нарушением сердечного ритма, приводящим к смертельному исходу¹⁰. У мужчин с нарушениями со стороны сердца на фоне болезни Фабри уровень ферментативной активности А-ГАЛ А в лейкоцитах составляет приблизительно 3–10% от нормального среднего значения. Данные биопсии тканей и посмертного вскрытия пациентов с этим вариантом болезни Фабри свидетельствуют об интенсивном накоплении глоботриаозилцерамида (Gb₃) в кардиомиоцитах⁶.

Вариант с нарушениями со стороны почек

У некоторых пациентов с болезнью Фабри с поздним началом развивается почечный фенотип заболевания. У таких пациентов отсутствуют ранние признаки и симптомы, характерные для классической формы болезни Фабри, а вместо этого в молодом возрасте развивается прогрессирующая хроническая болезнь почек, которая достигает конечной стадии к возрасту 40–60 лет⁶. Уровень ферментативной активности А-ГАЛ А в лейкоцитах у мужчин с почечным вариантом болезни Фабри варьирует обычно в пределах 1–5% от нормальных средних значений⁶. У таких пациентов Gb₃ накапливается во всех клубочковых клетках, включая эндотелий капилляров¹¹.

Вариант с острым нарушением мозгового кровообращения

Криптогенные инсульты в случае, если не установлена их причина, у молодых (моложе 45 лет) встречаются чаще, чем у людей более старшего возраста^12,13. В исследовании с участием 721 пациента с острым инсультом в возрасте 18‒55 лет, у 32 пациентов (мужчины: n = 22; женщины: n = 10) уровень ферментативной активности А-ГАЛ А в лейкоцитах был снижен. При выявлении гистологически значимых мутаций в гене GLA болезнь Фабри была диагностирована у 28 пациентов с острым инсультом (мужчины: n = 21; женщины: n = 7). Приблизительно половина этих пациентов с болезнью Фабри до постановки диагноза перенесли как минимум еще 1 эпизод нарушения мозгового кровообращения, при этом у мужчин чаще наблюдались такие клинические признаки, как атаксия, дизартрия, тошнота или головокружение и нистагм. Вероятность развития указанных клинических проявлений вследствие инфаркта преимущественно в области вертебробазилярной артерии у пациентов с болезнью Фабри (46,4%) была выше, чем у пациентов без этого заболевания (21,4%)¹³. Также было проведено исследование по оценке распространенности болезни Фабри у 5023 пациентов (мужчины: n = 2962; женщины: n = 2061) в возрасте 18‒55 лет с острым нарушением мозгового кровообращения любой этиологии. На основании значимого снижения ферментативной активности А-ГАЛ А и результатов анализа гена GLA диагноз болезни Фабри был поставлен 0,5% пациентов. У пациентов с мутациями в гене GLA, вызывающими развитие болезни Фабри, чаще всего наблюдались ишемический инсульт и, реже, транзиторная ишемическая атака¹⁴.

Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab 2018; 123: 416-427.
Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, et al. When and how to diagnose Fabry disease in clinical pratice. Am J Med Sci 2020; 360: 641-649.
Arends M, Wanner C, Hughes D, et al. Characterization of classical and nonclassical Fabry disease: a multicenter study. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 1631-1641.
Germain DP, Brand E, Burlina A, et al. Phenotypic characteristics of the p.Asn215Ser (p.N215S) GLA mutation in male and female patients with Fabry disease: a multicenter Fabry Registry study. Mol Genet Genomic Med 2018; 6: 492-503.
Patel V, O'Mahony C, Hughes D, et al. Clinical and genetic predictors of major cardiac events in patients with Anderson-Fabry disease. Heart 2015; 101: 961-966.
Oliveira JP, Ferreira S. Multiple phenotypic domains of Fabry disease and their relevance for establishing genotype– phenotype correlations. Appl Clin Genet 2019; 12: 35-50.
Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2220-2228.
Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, et al. Fabry disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995–2017. J Med Genet 2018; 55: 261-268.
Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
Juang JJ, Shun CT, Chen YS, et al. Fabry disease cardiac variant IVS4+919 G>A is associated with multiple cardiac gene variants in patients with severe cardiomyopathy and fatal arrhythmia. Genet Med 2019; 21: 1890-1891.
Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int 2003; 64: 801-807.
Bogousslavsky J, Pierre P. Ischemic stroke in patients under age 45. Neurol Clin 1992; 10: 113-124.
Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005; 366: 1794-1796.
Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, et al. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study. Stroke 2013; 44: 340-349.

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Классическая форма болезни Фабри

Что такое классическая форма болезни Фабри?
Первые признаки классической формы болезни Фабри обычно проявляются в детстве. С этим фенотипом заболевания связаны мутации в гене GLA, приводящие к уменьшению или отсутствию ферментативной активности альфа-галактозидазы A (α-Gal A)

ПОДРОБНЕЕ

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Классическая форма и болезнь Фабри с поздним началом: сравнение

Каковы различия между классической и поздней формами болезни Фабри?
Течение заболевания отличается у пациентов с классической формой болезни Фабри и болезнью Фабри с поздним началом.

ПОДРОБНЕЕ

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Генетическое наследование болезни Фабри

Как наследуется болезнь Фабри?
Болезнь Фабри — это заболевание, вызываемое мутациями в гене GLA, который кодирует лизосомальный фермент альфа-галактозидазу A (α-Gal A). Существуют мутации GLA, связанные с развитием классической формы болезни Фабри и болезни Фабри с поздним началом.

ПОДРОБНЕЕ