Болезнь Фабри

В рамках начатого в 2001 г. исследования оценки течения болезни Фабри (Fabry Outcome Survey — FOS) создается регистр случаев, доступный для пациентов с болезнью Фабри²⁸. Для описания демографических характеристик и ранних клинических проявлений болезни Фабри использовались данные за 2006 г. (дети в возрасте <18 лет). На момент анализа данных в исследование были включены 82 пациента детского возраста с болезнью Фабри из 58 семей из 11 европейских стран. Доли мальчиков (n = 40; медиана возраста: 12,5 года) и девочек (n = 42; медиана возраста: 13,2 года) в изучаемой когорте были почти одинаковыми²⁹.

Самыми частыми ранними клиническими проявлениями болезни Фабри были неврологические симптомы, включая акропарестезию (покалывание или онемение в ладонях и пальцах)³⁰, генерализованные боли, изменение температурной чувствительности и дисгидроз (приблизительно 80% пациентов)²⁹. Желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе и изменение привычного ритма опорожнения кишечника, имели место приблизительно у 60% пациентов. Приблизительно у 60% детей наблюдались офтальмологические симптомы, включая воронковидную кератопатию и извитость сосудов; эти симптомы наблюдались даже у детей в возрасте <5 лет. Многие пациенты (приблизительно 40%) также отмечали слуховые и дерматологические симптомы, например звон в ушах, головокружение и образование ангиокератом. Частые признаки и симптомы болезни Фабри, такие как акропарестезия, болевые приступы, ангиокератомы и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, были одинаково распространены у мальчиков и девочек и даже встречались у детей в возрасте <10 лет В этой когорте пациентов начальные проявления болезни Фабри у девочек обычно возникали на 2–5 лет позже, чем у мальчиков, несмотря на сходную частоту признаков и симптомов между группами²⁹.

Хотя инсульт, терминальная стадия почечной недостаточности и сердечная недостаточность не наблюдались в этой когорте пациентов детей с болезнью Фабри, у них регистрировали цереброваскулярные, почечные и сердечные признаки и симптомы. Эти симптомы в основном обусловливают снижение продолжительности жизни взрослых пациентов с болезнью Фабри, причем полученные данные указывают на то, что начало поражения жизненно важных органов может происходить уже в детском возрасте²⁹.

Регистр случаев болезни Фабри (спонсор — Sanofi Genzyme), начатый в 2001 г., — это продолжающаяся международная многоцентровая программа наблюдения за пациентами с болезнью Фабри³¹. Опубликованные в 2007 г. данные 352 детей (<18 лет на момент включения в исследование), включенных в регистр, позволили охарактеризовать клинические проявления болезни, возникающие в детском и подростковом возрасте, еще до начала специфического лечения. В исследование были включены 194 мальчика и 158 девочек; медиана возраста составила 12 лет для обеих групп пациентов³².

В целом симптомы болезни Фабри возникали раньше у мальчиков, чем у девочек. Доля мальчиков с нейропатической болью (эпизодические болевые кризы, хроническая боль и акропарестезия), желудочно-кишечными (боль в животе и диарея) и кожными симптомами (ангиокератомы) также была значимо выше, чем девочек (р < 0,05)³²:

• нейропатическая боль: мальчики — 58,8%; девочки — 40,5%;
• желудочно-кишечные симптомы: мальчики — 23,2%; девочки — 11,4%;
• кожные симптомы: мальчики — 19,6%; девочки — 7,6%.

Ни у одного ребенка не наблюдалось значимых цереброваскулярных или почечных явлений, таких как инсульт, трансплантация почки или хронический диализ; однако у одного пациента наблюдались цереброваскулярные, у одного — почечные и у двух — сердечно-сосудистые симптомы. У пациентов, которым выполнялось кардиологическое обследование (мальчики, n = 93; девочки, n = 79), дисфункция клапанов была обнаружена у 22,6% мальчиков (n = 21) и 13,9% девочек (n = 11). У 3 пациентов были отмечены аномально низкие расчетные значения скорости клубочковой фильтрации; протеинурия наблюдалась у 4 мальчиков и 5 девочек (в возрасте 2–17 лет) из 86 пациентов с доступными данными соответствующего обследования. Эти данные показывают, что многие дети с болезнью Фабри имели клинические проявления заболевания, а у небольшой доли пациентов уже в детском возрасте наблюдались тяжелые почечные и сердечные симптомы ³².

Исходные клинические характеристики 1765 пациентов (мужчины, n = 956 [13 пациентов в возрасте от ≥ 10 до <20 лет]; женщины, n = 809 [10 пациентов в возрасте от ≥ 10 до <20 лет]), включенных в регистр случаев болезни Фабри, были опубликованы в 2007 г. Медиана возраста появления симптомов была меньше у мужчин (9 — мужчины, 13 — женщины); медиана возраста на момент постановки диагноза также была меньше у мужчин (23 — мужчины, 32 — женщины)³³.

Самые частые симптомы у пациентов мужского пола (n = 713) ³³:

• нейропатическая боль (62%),
• нарушения со стороны кожи (31%),
• желудочно-кишечные симптомы (19%),
• симптомы со стороны почек (неуточненные, 17%),
• сердечно-сосудистые симптомы (13%),
• другие неврологические симптомы (12%),
• офтальмологические симптомы (11%),
• цереброваскулярные проявления (5%).

Самые частые симптомы у женщин с болезнью Фабри (n = 430) ³³:

• нейропатическая боль (41%),
• желудочно-кишечные симптомы (13%),
• другие неврологические симптомы (12%),
• офтальмологические симптомы (12%),
• нарушения со стороны кожи (12%),
• почечные симптомы (11%),
• сердечно-сосудистые симптомы (10%),
• цереброваскулярные проявления (4%).

Медиана возраста на момент начала прогрессирования заболевания почек у мужчин и у женщин составила 38 лет. Медиана возраста на момент возникновения цереброваскулярных и сердечно-сосудистых явлений была выше у женщин по сравнению с мужчинами (43 и 38 лет, 47 и 41 год соответственно). Эти данные показывают, что первые симптомы болезни Фабри могут возникать уже в детстве; однако время до постановки диагноза может быть значительно увеличено, особенно у женщин³³.

данных 366 взрослых пациентов (мужчины, n = 201; женщины, n = 165) из 11 европейских стран, включенных в FOS; данные были опубликованы в 2004 году. Женщины (средний возраст [стандартное отклонение (SD)] 41,4 [17,1] года) были значимо старше мужчин (средний возраст [SD], 35,5 [13,1] года; p < 0,001). У большинства пациентов с болезнью Фабри первые проявления затрагивали ≥1 системы органов. Более того, количество пораженных систем органов постепенно увеличивалось с возрастом как у мужчин, так и у женщин, но было выше у мужчин. Например, к возрасту 50‒60 лет среднее количество пораженных систем органов у мужчин составило 9,5 (диапазон 5‒13), а у женщин — 6 (диапазон 1‒12)⁷.

Самые частые признаки и симптомы болезни Фабри⁷:

• Неврологические симптомы — у 84% и 79% пациентов мужского и женского пола соответственно. Нейропатическая боль была наиболее частым неврологическим симптомом (средний возраст на момент возникновения 9,4 и 16,9 года у мужчин и женщин соответственно).
• Дерматологические симптомы — у 78% и 50% мужчин и женщин соответственно; средний возраст появления ангиокератом составил 17,9 года и 29,1 года соответственно.
• Почечные симптомы наблюдались у половины включенных пациентов с болезнью Фабри; самым частым из них была протеинурия (мужчины 44%; женщины 33%). Терминальная почечная недостаточность имелась у 17% мужчин и лишь у 1% женщин в возрасте > 18 лет.
• Сердечные симптомы (стенокардия, аритмии и одышка) наблюдались у 69% мужчин и 65% женщин с болезнью Фабри; гипертрофия левого желудочка встречалась чаще у мужчин по сравнению с женщинами (46% и 28%).
• И наоборот, частота цереброваскулярных явлений (инсульт, транзиторная ишемическая атака или длительный обратимый ишемический неврологический дефицит) была выше у женщин (27%), чем у мужчин (12%). Тем не менее средний возраст на момент возникновения таких явлений был меньше у мужчин по сравнению с женщинами (28,8 и 43,4 года).
• Другие признаки и симптомы болезни Фабри у пациентов мужского и женского пола соответственно: со стороны сосудов (45% и 35%); со стороны органа слуха, такие как шум в ушах и потеря слуха (57% и 47%); со стороны органа зрения (62% и 53%); со стороны желудочно-кишечного тракта, включая боль в животе и диарею (55% и 50%); утомляемость (24% и 28%).

Данные о причине смерти родственников пациентов, включенных в исследование, которые также имели болезнь Фабри, были доступны для 42 мужчин и 24 женщин. Основной причиной смерти была почечная недостаточность, которая имела место у 54,5% мужчин и встречалась значимо чаще у мужчин, чем у женщин (p < 0,001). Сердечно-сосудистые заболевания были самой частой причиной смерти у женщин (26,7% случаев)⁷.

Итого, данные 366 взрослых пациентов с болезнью Фабри показывают, что у пациентов мужского и женского пола может наблюдаться полный спектр проявлений заболевания, однако существуют гендерные различия по признакам и симптомам заболевания, при этом у женщин отмечается более медленная скорость их прогрессирования. Существующие данные показывают, что болезнь Фабри — прогрессирующее заболевание с почечными, сердечными и цереброваскулярными проявлениями, которые могут угрожать жизни, при этом многие симптомы могут возникать еще в детском возрасте. Такие симптомы, как нейропатическая боль, желудочно-кишечные симптомы, ангиокератомы и дистрофия роговицы (воронковидная кератопатия), особенно часто встречаются в детстве, что может навести врача на мысль о возможности наличия у пациента болезни Фабри, как и протеинурия неизвестной этиологии⁷.