Эпидемиология болезни Фабри
Болезнь Фабри — это прогрессирующее, угрожающее жизни заболевание с полиорганным поражением, которое относится к группе лизосомных болезней накопления и вызывается мутациями гена GLA.
С какой частотой встречается болезнь Фабри?
Болезнь Фабри встречается у представителей всех этнических, расовых и демографических групп1 . По данным литературы, болезнь Фабри встречается с частотой приблизительно 1 случай на 40 000 мужского населения и приблизительно 1 случай на 20 000 женского населения2,3. В рамках проведенного в Австралии исследования лизосомных болезней накопления болезнь Фабри выявляли с частотой 1 случай на 117 000 живорожденных детей4. Согласно результатам систематического обзора исследований с проведением скрининга новорожденных, встречаемость мутаций в гене GLA у новорожденных составляет 0,04% (153/397 271), что сопоставимо с показателем встречаемости болезни Фабри, а именно 1 случай на 2597 живорожденных детей5. Таким образом, данные программ скрининга новорожденных свидетельствуют о том, что распространенность болезни Фабри может быть выше официальной статистики и опубликованных расчетных показателей (рис. 1)2,3,6–11.
Рис. 1.
Распространенность болезни Фабри по данным программ скрининга новорожденных6–11
С какой частотой болезнь Фабри встречается у новорожденных по данным программ скрининга?
Согласно данным проведенной в Италии программы скрининга новорожденных (n = 37 104 младенцев мужского пола), в которой болезнь Фабри выявляли на основании нарушения активности альфагалактозидазы А (А-ГАЛ А) и наличия специфических мутаций в гене GLA, встречаемость заболевания составляла 1 случай на 3100 новорожденных мужского пола. Исходя из этих данных, соотношение доли больных с болезнью Фабри с поздним началом к доле больных с классической формой болезни Фабри составляло 11:1. В указанном итальянском исследовании, в котором оценивали только известные мутации в гене GLA, вызывающие развитие болезни Фабри, и не оценивали новые мутации, частота встречаемости болезни Фабри составляла приблизительно 1 случай на 4600 новорожденных мужского пола, при этом форма с поздним началом встречалась чаще, чем классическая форма болезни Фабри (7:1)6. В рамках проведенного в Испании исследования сухих пятен крови у 14 600 новорожденных без клинических проявлений (мальчики: n = 7575; девочки: n = 7025) распространенность болезни Фабри оценивали по результатам скрининга ферментативной активности А-ГАЛ А. Поскольку у женщин данные о ферментативной активности А-ГАЛ А не позволяют однозначно диагностировать болезнь Фабри (см. «Диагностика болезни Фабри»), приблизительную распространенность заболевания можно рассчитать только у мужчин. Согласно этим данным, болезнь Фабри встречается с частотой 1 случай на 7575 мужского населения7. Согласно данным анализа гена GLA в рамках дополнительной европейской программы скрининга новорожденных, проведенной в Австрии (n = 34 736), болезнь Фабри встречалась с частотой 1 случай на 3859 рожденных детей8. В Японии в рамках программы скрининга 21 170 новорожденных детей (мальчики: n = 10 827; девочки: n = 10 343) болезнь Фабри (по данным анализа ферментативной активности А-ГАЛ А в сухих пятнах крови и исследования гена GLA) выявляли с частотой 1 случай на 7057 живорожденных детей9. Аналогичные результаты были получены в Тайване при скрининге 171 977 новорожденных: общая частота встречаемости болезни Фабри, с учетом низкой ферментативной активности А-ГАЛ А в сухих пятнах крови и данных анализа гена GLA, составила приблизительно 1 случай на 1250 новорожденных мальчиков и 1 случай на 40 840 новорожденных девочек10. Результаты анализа ферментативной активности А-ГАЛ А при скрининге новорожденных смешанного этнического происхождения в США (n ≈ 110 000) подтвердили наличие болезни Фабри у 1 из 7800 новорожденных мальчиков11.
Наблюдаются ли различия в распространенности болезни Фабри у мужчин и женщин?
Гетерозиготных женщин с мутациями в гене GLA принято называть «носителями дефектного гена», у которых не развились симптомы болезни Фабри. Однако признаки и симптомы болезни Фабри все же могут наблюдаться у женщин, но их проявления по характеру могут отличаться от проявлений, наблюдаемых у мужчин12.
В 2001 г. в рамках продолжающейся программы международных многоцентровых наблюдательных исследований был открыт Реестр пациентов с болезнью Фабри (спонсор — компания «Санофи Джензайм»)13. В 2007 г. в Реестр были включены 2236 пациентов (мужчины: n = 1159; женщины: n = 1077), в основном из Северной Америки и Европы. Отмечен сопоставимый средний возраст (стандартное отклонение [SD]) мужчин и женщин, включенных в реестр: 37,3 (14,9) года и 40,5 (17,4) года. У большинства включенных пациентов мужского (76,6%) и женского (84,1%) пола болезнь Фабри была диагностирована после выявления заболевания у члена семьи. Средний (SD) возраст возникновения первых симптомов болезни Фабри у мужчин был меньше, чем у женщин: 13,5 (12,1) года и 19,9 (15,7) года. Средний (SD) возраст на момент установления диагноза у мужчин также был меньше, чем у женщин: 26,3 (15,5) года и 32,1 (17,6) года, при этом у большинства пациентов симптомы болезни Фабри развились до постановки диагноза (мужчины: 67,1%; женщины: 43,9%). Отмечено сопоставимое среднее (SD) время с момента возникновения симптомов до установления диагноза болезни Фабри у мужчин и женщин: 14,2 (13,0) года и 15,7 (14,8) года14.
Мутации в гене GLA были зарегистрированы у 69,6% пациентов мужского пола (n = 788) и 76,4% пациентов женского пола (n = 806). Значимых различий в частоте выявления специфических мутаций в гене GLA у мужчин и женщин выявлено не было; однако самой частой мутацией гена GLA была мутация R227X (c.679C>T), которая присутствовала у 2,3% пациентов (n = 50). Невропатическая боль была наиболее часто регистрируемым симптомом как у мужчин (63,3%), так и у женщин (43,3%) с болезнью Фабри14.
Доля мужчин, изначально обратившихся по поводу тяжелых нарушений мозгового кровообращения, нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или почек. У женщин указанные нарушения также могли развиваться, но с более разнообразными проявлениями14.
- Например, инсульт развился у 4,2% женщин (n = 44; средний [SD] возраст на момент начала: 43,8 [14,6] года) по сравнению с 6,7% мужчин (n = 76; средний [SD] возраст на момент начала: 39,5 [11,7] года)14.
- Доли пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы среди мужчин (19,3%, n = 218) и женщин (13,9%, n = 147) с болезнью Фабри были сопоставимы, однако у женщин указанные нарушения проявлялись, как правило, в более старшем возрасте, чем у мужчин. Например, гипертрофия левого желудочка была зарегистрирована у 18,2% женщин и 21,6% мужчин, средний (SD) возраст — 49,8 (12,4) года и 41,6 (10,9) года соответственно14.
- Терминальная стадия хронической болезни почек при болезни Фабри у женщин встречалась реже, чем у мужчин, хотя средний (SD) возраст был сопоставим (мужчины: 38,2 [9,8] года; женщины: 39,2 [13,0] года)14.
Данные этого исследования показывают, что у женщин с болезнью Фабри, как и у мужчин, присутствует существенный риск поражения органов, поэтому им также требуется регулярное обследование на наличие клинических проявлений болезни Фабри14.
- Mehta A, Hughes DA. Fabry disease. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle, 2002.
- Laney DA, Fernhoff PM. Diagnosis of Fabry disease via analysis of family history. J Genet Couns 2008; 17: 79-83.
- Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
- Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-254.
- van der Tol L, Smid BE, Poorthuis BJHM, et al. A systematic review on screening for Fabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance. J Med Genet 2014; 51: 1-9.
- Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet 2006; 79: 31-40.
- Colon C, Ortolano S, Melcon-Crespo C, et al. Newborn screening for Fabry disease in the north-west of Spain. Eur J Pediatr 2017; 176: 1075-1081.
- Mechtler TP, Stary S, Metz TF, et al. Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet 2012; 379: 335-341.
- Inoue T, Hattori K, Ihara K, et al. Newborn screening for Fabry disease in Japan: prevalence and genotypes of Fabry disease in a pilot study. J Hum Genet 2013; 58: 548-552.
- Hwu W-L, Chien Y-H, Lee N-C, et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat 2009; 30: 1397-1405.
- Scott CR, Elliott S, Buroker N, et al. Identification of infants at risk for developing Fabry, Pompe, or mucopolysaccharidosis-I from newborn blood spots by tandem mass spectrometry. J Pediatr 2013; 163: 498-503.
- Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2220-2228.
- ClinicalTrials.gov. Fabry Disease Registry & Pregnancy Sub-registry. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00196742. Accessed November 2020.
- Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008; 93: 112-128.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Генетический анализ и анализ родословной с диагностической целью
После установления диагноза болезни Фабри в каждом случае рекомендуется провести тщательный анализ родословной пациента, чтобы выявить других членов семьи с риском заболевания.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Кардиологические аспекты заболевания
В связи с высокой распространенностью поражения сердца у пациентов с болезнью Фабри кардиологи играют важную роль в скрининге и диагностике заболевания. Кардиологам рекомендуется сохранять настороженность в отношении болезни Фабри.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Неврологические аспекты заболевания
Неврологи могут помочь в ранней диагностике болезни Фабри и выявить поражения нервной системы, связанные с заболеванием.
БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Генетическое наследование болезни Фабри
Как наследуется болезнь Фабри?
Болезнь Фабри — это заболевание, вызываемое мутациями в гене GLA, который кодирует лизосомальный фермент альфа-галактозидазу A (α-Gal A). Существуют мутации GLA, связанные с развитием классической формы болезни Фабри и болезни Фабри с поздним началом.
БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Болезнь Фабри
Что такое болезнь Фабри?
Болезнь Фабри — это X-сцепленное генетическое заболевание, вызываемое мутациями в гене GLA, который кодирует лизосомный фермент А-ГАЛ А.
БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Лизосомные болезни накопления
Что такое лизосомные болезни накопления?
Лизосомные болезни накопления —это врожденные нарушения обмена веществ, вызванные дефектами генов, кодирующих лизосомные ферменты, что приводит к их дефициту.