Признаки и симптомы болезни Фабри

Неврологические проявления болезни Фабри включают в себя нарушения со стороны периферической и центральной нервной системы (ЦНС) и обусловлены накоплением глоботриаозилцерамида (Gb₃) в шванновских клетках и спинномозговом узле и его отложением в нейронах в ЦНС. Одно из основных неврологических проявлений при болезни Фабри — церебральная васкулопатия, для которой характерна повышенная частота развития инсульта. Хотя патогенез васкулопатии при болезни Фабри недостаточно изучен, вероятной причиной развития этого осложнения является нарушение контроля над сосудами в результате накопления Gb₃ вследствие нарушения функции эндотелия. Нарушение функции эндотелия и стенок сосудов может приводить к накоплению Gb_3­и последующему развитию воспаления в дополнение к другим сопутствующим факторам риска развития сосудистых нарушений. Изменения вегетативных функций, наблюдаемые у пациентов с болезнью Фабри, в том числе гипогидроз (патологическое уменьшение потоотделения) и нейропатическая боль, с высокой вероятностью вызываются изменением функции нервной системы^8–10. Признаки и симптомы болезни Фабри могут развиваться также вследствие вегетативной дисфункции, включая ортостатическую непереносимость, вазомоторную недостаточность и гастропарез¹¹.

Из 688 пациентов (мужчины: n = 330; женщины: n = 358), включенных в реестр FOS в марте 2005 г., 13,2 % пациентов (15,1 % мужчин; 11,5 % женщин) перенесли ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, как правило в раннем возрасте. У мужчин и женщин с болезнью Фабри число наблюдаемых ишемических инсультов было соответственно в 20,1 и 7,8 раза больше ожидаемого показателя у населения в целом (p < 0,001)¹². Неврологические проявления и поражение ЦНС при болезни Фабри были описаны в ретроспективном исследовании с участием 43 пациентов с болезнью Фабри (мужчины: n = 25; женщины: n = 18) в Италии. Средний (стандартное отклонение [SD]) возраст включенных в исследование женщин (52,5 [17,5] года) был больше, чем возраст мужчин (41,9 [10,8] года). Проявления болезни Фабри как минимум в одном органе наблюдались у всех пациентов. У 24 из 25 мужчин (96 %) и 11 из 18 женщин (61 %) отмечалось поражение нескольких органов. Патологические изменения в головном мозге по данным магнитно-резонансной томографии были выявлены у 64 % мужчин (16/25) и 81 % женщин (13/16). У большинства мужчин (64 %; 16/25) и женщин (72 %; 13/18) присутствовало как минимум 1 неврологическое проявление заболевания. Пять мужчин и три женщины в этой подгруппе перенесли транзиторную ишемическую атаку с последующим развитием инсульта. Инсульт был зарегистрирован в общей сложности у 6 мужчин и 5 женщин. Средний (SD) возраст на момент развития нарушений мозгового кровообращения у мужчин был меньше, чем у женщин: 33,6 (13,7) года и 53,7 (11,7) года¹³. Кроме того, у мужчин и женщин в этой когорте наблюдались такие нетяжелые неврологические проявления, как диплопия (двоение в глазах; 20 % и 17 %)¹⁴, мигрень или рецидивирующая головная боль (20 % и 28 %), вертиго (32 % и 11 %), потеря слуха (36 % и 33 %) и когнитивные нарушения (12 % и 22 %)¹³. Когнитивные нарушения, от очень легких амнестических нарушений до умеренной деменции, были выявлены у трех мужчин и четырех женщин с болезнью Фабри. Данные этого исследования свидетельствуют о высокой частоте встречаемости поражения ЦНС в этой когорте пациентов с болезнью Фабри¹³.

Результаты исследований с участием пациентов с криптогенными инсультами и острыми нарушениями мозгового кровообращения свидетельствуют о возможной связи этих проявлений с болезнью Фабри, в частности — с вариантом болезни Фабри с нарушением мозгового кровообращения (см. «Болезнь Фабри с поздним началом»)^15–17. Согласно данным Реестра пациентов с болезнью Фабри, у многих пациентов проявления со стороны почек или сердца не наблюдаются до развития первого инсульта. Согласно данным за октябрь 2007 г., инсульт перенесли 138 из 2446 пациентов, включенных в Реестр пациентов с болезнью Фабри: 6,9 % мужчин (86/1243) и 4,3 % женщин (52/1203). Медиана возраста развития первого инсульта у мужчин была меньше, чем у женщин: 39,0 года и 45,7 года. Тип инсульта был зарегистрирован у 121 пациента, из которых 105 пациентов (86,8 %) перенесли ишемический инсульт, а 16 пациентов (13,2 %) — геморрагический инсульт. У женщин по сравнению с мужчинами была выше вероятность развития инсульта как единственного клинического осложнения: 50,0 % женщин (26/52) и 22,1 % мужчин (19/86). Кроме того, у 38,3 % женщин (5/52) и 50,0 % мужчин (43/86) первый инсульт развился до установления диагноза болезни Фабри. Согласно этим данным, у многих участников этого исследования либо другие тяжелые осложнения болезни Фабри не развились, либо диагноз был поставлен им после развития первого инсульта¹⁸. В работе Rolfs et al. в Lancet 2015 рекомендуется рассмотреть диагноз болезни Фабри во всех случаях развития инсульта неустановленной этиологии у молодых пациентов¹⁶.

Поражение сердца часто наблюдается у мужчин и женщин с болезнью Фабри и является основной причиной развития осложнений и смерти в этой группе^19,20. У некоторых пациентов болезнь Фабри может проявляться только кардиологическими симптомами (см. «Болезнь Фабри с поздним началом»)^2,21. У пациентов с болезнью Фабри Gb₃ накапливается во многих видах клеток сердца, включая кардиомиоциты, клетки проводящей системы сердца, фибробласты клапанов сердца, эндотелиальные клетки во всех видах сосудов, а также гладкомышечные клетки сосудов. Постепенное накопление Gb₃ может привести к прогрессирующему нарушению функции лизосом и клеток, что, в свою очередь, запускает сигнальные пути таких процессов, как гипертрофия, апоптоз, некроз и фиброз²¹. Поражение сердца при болезни Фабри заключается в основном в прогрессирующем утолщении стенок сердца, которое может проявляться в форме гипертрофической кардиомиопатии. У пациентов с проявлениями со стороны сердца могут наблюдаться также нарушения атриовентрикулярной проводимости, нарушения сердечного ритма, клапанные пороки сердца и ишемическая болезнь сердца²².

Клинически значимыми симптомами поражения сердца при болезни Фабри являются одышка, боль в грудной клетке, ощущение сердцебиения и обморок, при этом указанные проявления развиваются в основном на фоне прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии, нарушений проводимости сердца и нарушений сердечного ритма²¹. У многих пациентов с болезнью Фабри одышка и боль в грудной клетке обусловлены гипертрофией левого желудочка²¹. Это клиническое проявление является первым признаком поражения сердца при болезни Фабри, обнаружить который можно с помощью эхокардиографии²³. У пациентов с болезнью Фабри гипертрофия левого желудочка носит, как правило, концентрический характер, но выявлялись также асимметричные поражения²². Основная причина одышки — диастолическая дисфункция, однако у некоторых пациентов одышка может быть вызвана клапанной регургитацией и/или систолической дисфункцией левого желудочка. У некоторых пациентов с болезнью Фабри и проявлениями со стороны сердца может развиться стенокардия, даже при отсутствии участков стеноза в коронарных сосудах. Стенокардия может быть вызвана увеличением потребления кислорода и уменьшением резерва коронарного кровотока. Обмороки у пациентов с болезнью Фабри могут быть обусловлены атриовентрикулярной блокадой высокой степени или, в более редких случаях, тяжелой динамичной обструкцией выходного тракта левого желудочка²¹.

У октябре 2005 г. были получены клинические данные о включенных в реестр FOS 714 пациентах (мужчины: n = 345; женщины: n = 369) из 11 стран. На момент включения в исследование 124 мужчины и 254 женщины с болезнью Фабри еще не получали лечения, тогда как 221 мужчина и 115 женщин к моменту включения в реестр FOS получали ферментную заместительную терапию. В когорте пациентов, не получавших лечения, у мужчин отмечалась более высокая встречаемость симптомов со стороны сердца, чем у женщин (52,4 % и 39,0 %). Однако средний (SD) возраст на момент возникновения симптомов со стороны сердца у женщин был больше, чем у мужчин: 39,9 (17,5) и 31,5 (15,6) года соответственно. В когорте пациентов, получавших лечение, отмечена схожая встречаемость симптомов со стороны сердца у мужчин и женщин: 66,5 % и 62,6 %, хотя средний (SD) возраст на момент возникновения симптомов у женщин был больше, чем у мужчин: 40,9 (15,8) и 33,3 (12,2) года. В обеих когортах пациентов с болезнью Фабри (получавших и не получавших лечение) у мужчин и женщин отмечалась в целом схожая встречаемость симптомов со стороны сердца (одышка или сердечная недостаточность; стенокардия или боль в грудной клетке; ощущение сердцебиения или подтвержденное нарушение сердечного ритма; обморок), хотя возраст на момент начала симптомов у женщин был больше, чем у мужчин (за исключением получавших лечение женщин, у которых зарегистрировали обморок)²⁴.

Наиболее частым тяжелым осложнением со стороны сердца у получавших (47,5 % и 37,4 %) и не получавших (33,1 % и 21,3 %) лечение пациентов мужского и женского пола была гипертрофия левого желудочка. Средний (SD) возраст на момент начала развития гипертрофии левого желудочка у женщин был статистически значимо больше, чем у мужчин: не получавшие лечения пациенты: 50,1 (12,0) и 42,0 (14,5) года, p = 0,05; получавшие лечение пациенты: 48,8 (10,1) и 38,4 (10,8) года, p < 0,0001 соответственно. Кроме того, часто регистрировали такие тяжелые осложнения со стороны сердца, как нарушение проводимости сердца, клапанный порок сердца, установка кардиостимулятора и инфаркт миокарда, причем указанные осложнения встречались как у мужчин, так и у женщин в обеих когортах получавших и не получавших лечение пациентов. В этом исследовании также были получены данные о причинах смерти 113 родственников пациентов, у которых также была болезнь Фабри (мужчины: n = 72; женщины: n = 41). Сердечная смерть (внезапная смерть или смерть от сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инфекционного эндокардита) была зарегистрирована у 29,2 % родственников мужского пола (средний [SD] возраст на момент смерти: 47 [9] лет; p = 0,001) и 29,3 % родственников женского пола (средний [SD] возраст на момент смерти: 61 [8] год). Наиболее частой причиной смерти родственников мужского пола с болезнью Фабри была терминальная стадия хронической почечной недостаточности, тогда как сердечная смерть была наиболее частой причиной смерти у женщин. Результаты этого исследования подтверждают, что проявления болезни Фабри со стороны сердца существенно повышают частоту развития осложнений у мужчин и женщин с этим заболеванием. Кроме того, высокая смертность родственников, также страдающих болезнью Фабри, от связанных с сердцем осложнений свидетельствует о том, что указанные проявления способствуют уменьшению ожидаемой продолжительности жизни пациентов с болезнью Фабри²⁴.

У пациентов с болезнью Фабри часто наблюдаются проявления со стороны органов зрения в результате прогрессирующего отложения гликосфинголипидов в различных структурах глаза. Однако к нарушению зрения это, как правило, не приводит²⁵.

У пациентов с болезнью Фабри могут наблюдаться следующие проявления со стороны глаз²⁵:

• патологические изменения в сосудах конъюнктивы, в частности повышение извитости сосудов, аневризматическое расширение вен и агглютинация клеток крови в капиллярах;
• помутнение роговицы (или воронковидная кератопатия), при котором в поверхностных слоях роговицы обоих глаз, чаще в нижней части роговицы, возникает вихревидное помутнение;
• помутнение хрусталика, в частности переднекапсульная и субкапсулярная катаракта или лучевая задняя субкапсулярная катаракта;
• патологические изменения в сосудах сетчатки, в том числе повышение извитости сосудов сетчатки, сопровождающееся сегментарным расширением вен, сужением артериол и сдавливанием сосудов в местах артериовенозных перекрестов.

В 2006 г. были опубликованы данные исследования с участием 82 пациентов младше 18 лет (пациенты мужского пола: n = 40; пациенты женского пола: n = 42), включенных в реестр FOS. Согласно этим данным, в 4 % случаев диагноз «болезнь Фабри» был заподозрен офтальмологом. Кроме того, офтальмологические проявления заболевания, в частности воронковидная кератопатия и извитость сосудов, наблюдались приблизительно у 60 % пациентов, в том числе у пациентов младше 5 лет²⁶. По данным анализа серии случаев у пяти пациентов с болезнью Фабри из Колумбии (диапазон возраста: 14–43 года), одним из наиболее распространенных глазных проявлений была воронковидная кератопатия: она наблюдалась у всех пациентов. У большинства пациентов в этом исследовании (4/5) отмечалось помутнение хрусталика с извитостью и расширением сосудов сетчатки и конъюнктивой. Тем не менее окклюзии вен и артерий сетчатки или отека диска зрительного нерва у этих пациентов выявлено не было²⁷. В исследовании с участием 173 взрослых пациентов (мужчины: n = 82; женщины: n = 91), которые были включены в реестр FOS в марте 2005 года и у которых были получены данные о состоянии органов зрения, наиболее распространенной патологией глаза была воронковидная кератопатия. Указанное проявление наблюдалось у 73,1 % пациентов мужского пола и 76,9 % пациентов женского полка (диапазон возраста: 3–71 год). Извитость сосудов (48,7 % и 21,9 %) и катаракта Фабри (23,1 % и 9,8 %) у мужчин встречалась чаще, у женщин²⁸. Данные всех этих исследований свидетельствуют о том, что офтальмологические проявления болезни Фабри могут присутствовать как у детей, так и у взрослых и могут рассматривать как маркер заболевания с соответствующей диагностической и прогностической ценностью^25–28.

Болезнь Фабри часто проявляется поражением желудочно-кишечного тракта, однако значимость этих проявлений недооценивается^29,30. Многие пациенты с болезнью Фабри жалуются на симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая вздутие живота и боль в животе, диарею, проблемы с набором массы тела, преждевременное насыщение, дискомфорт в эпигастральной области, тошноту и рвоту, что негативно сказывается на качестве жизни^29,31. Как следствие, некоторые пациенты начинают избегать приемов пищи, у них ухудшается аппетит. Скорее всего, патофизиологический механизм поражения желудочно-кишечного тракта при болезни Фабри связан с накоплением Gb₃ в нейронах подслизистого и мышечно-кишечного нервных сплетений³¹. Как и другие клинические проявления болезни Фабри, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта развиваются в результате неизбежного прогрессирования заболевания и могут начаться в детском возрасте^26,31. В опубликованном в 2006 г. исследовании с участием 82 пациентов детского возраста (мальчики: n = 40; девочки: n = 42), включенных в реестр FOS, приблизительно у 60 % пациентов симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были наиболее частым ранним клиническими проявлением болезни Фабри. Наиболее частым симптомом как у пациентов мужского пола (44,4 %; 16/36), так и у пациентов женского пола (51,7 %; 15/29) была боль в животе, реже встречалась диарея (мальчики: 33,3 % [12/36]; девочки: 27,6 % [8/29]). Также в этой когорте пациентов регистрировали запор, тошноту и рвоту²⁶.

Характер проявлений болезни Фабри со стороны желудочно-кишечного тракта оценивали также в итальянском исследовании с участием 33 пациентов (взрослые: n = 25; дети: n = 8). Медиана возраста на момент возникновения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта составила 10 лет. Следующие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта сохранялись у некоторых взрослых пациентов не менее 3 месяцев³²:

• ощущение неприятного распирания в животе после употребления обычной порции еды (n = 14);
• жалобы на редкое опорожнение кишечника (менее 3 раз в неделю) (n = 13);
• вздутие живота (n = 12);
• боль или дискомфорт в любой части живота (n = 12).

Все пациенты детского возраста в течение последних 2 месяцев испытывали боль в животе. У большинства пациентов (n = 5) боль в животе возникала 1–3 раза в месяц, однако два пациента сообщали о возникновении боли в животе один раз в неделю, а один пациент испытывал этот симптом каждый день. У четырех детей боль в животе сохранялась как минимум год³².

Для определения распространенности и характера проявлений болезни Фабри была проанализирована информация о 342 пациентах, которые были включены в реестр FOS в октябре 2005 г. и у которых имелись данные о симптомах со стороны желудочно-кишечного тракта. Были доступны данные о 271 взрослом пациенте (мужчины: n = 139; женщины: n = 203) и 71 ребенке с болезнью Фабри. Жалобы на проявления со стороны желудочно-кишечного тракта были зарегистрированы в общей сложности у 52,0 % пациентов (n = 178), при этом у женщин такие нарушения встречались чаще, чем у мужчин (54,2 % и 48,9 %) и у детей (60,8 % и 49,8 % у взрослых). Наиболее частым симптомом со стороны желудочно-кишечного тракта была боль в животе (32,5 %), при этом у детей этот симптом встречался чаще, чем у взрослых: 49,3 % и 28,0 %. Согласно этим данным, медиана возраста на момент возникновения боли в животе составила 14,0 года (диапазон: 0–69 лет)³³.

В полной исследуемой популяции были зарегистрированы также следующие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта³³:

• диарея (20,5 %),
• запор (13,5 %),
• тошнота и рвота (12,3 %),
• геморрой (8,5 %),
• гастрит или язва (4,4 %),
• панкреатит (0,9 %).

Наиболее частой комбинацией симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта были боль в животе и диарея (14,3 %), боль в животе и тошнота (9,4 %), а также боль в животе и запор (7,3 %). Данные этого исследования свидетельствуют о том, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта довольно часто наблюдаются у пациентов с болезнью Фабри и могут ухудшать качество их жизни³³.

Ранними проявлениями болезни Фабри могут быть симптомы со стороны кожи и мягких тканей. Такие симптомы часто развиваются в детстве вследствие накопления Gb₃ в лизосомах эндотелиальных клеток в поверхностном слое дермы. Ангиокератомы — основная форма поражения кожных покровов у пациентов с болезнью Фабри и часто первый физический признак заболевания, возникающий в детстве³⁴.

В опубликованном в 2006 г. исследовании с участием детей, включенных в реестр FOS, ангиокератомы наблюдались у 41,7 % пациентов мужского пола (15/36) и 37,9 % пациентов женского пола (11/29) при медиане возраста на момент начала симптома 9,1 года и 14,4 года соответственно²⁶. Ангиокератомы — это небольшие доброкачественные поражения кожи темно-красного или синеватого цвета без побледнения, представляющие собой участки расширенных капилляров в верхних слоях дермы с разрастанием эпидермиса^35,36. Такие поражения представляют собой, как правило, единичные участки или кластеры в виде приподнятого пятна с шелушащейся или напоминающей бородавку поверхностью^35,36. Ангиокератомы образуются в результате накопления Gb₃ в клетках эндотелия дермы, что приводит к выпячиванию сосудистой стенки, ее несостоятельности и вторичному расширению сосудов³⁴. У пациентов с болезнью Фабри ангиокератомы могут медленно развиваться в области ягодиц, половых органов, внутренней поверхности бедра, на спине и в полости рта³⁷. С возрастом ангиокератомы у пациентов с болезнью Фабри могут становиться заметнее и могут распространяться на губы, кисти рук и пальцы ног³⁴. Согласно опубликованным в 2004 г. данным о взрослых пациентах с болезнью Фабри, кожные проявления наблюдались у 78 % мужчин (157/201) и 50 % женщин (83/165), включенных в реестр FOS, при этом средний возраст начала симптомов составил 17,9 года и 29,1 года соответственно¹⁹.

При болезни Фабри могут наблюдаться также другие кожные проявления:

• нарушения потоотделения у пациентов с болезнью Фабри вызваны отложением Gb3 в эккриновых потовых железах и уменьшением симпатической иннервации в потовых железах^38,39;
• лимфедема (отек вследствие обструкции лимфатических узлов) развивается вследствие накопления гликолипидов в лимфатических сосудах и может осложняться рожистым воспалением (кожная инфекция) и риском развития системной инфекции у пациентов с болезнью Фабри^34,40–42;
• лицевой дисморфизм особенно часто встречается у мужчин с болезнью Фабри и проявляется в виде характерного выступа надбровных дуг и лобных валиков и увеличения губ³⁴.

Согласно данным реестра FOS, кожные проявления болезни Фабри зарегистрированы у 714 пациентов (мужчины: n = 345; женщины: n = 369), включенных в реестр в октябре 2005 г. Средний (SD) возраст мужчин и женщин, включенных в исследование, был схожим: 35,1 (15) года и 38 (18,1) лет. У 78 % мужчин и 50 % женщин наблюдалось как минимум одно кожное проявление болезни Фабри. Ангиокератомы являлись наиболее частым кожным проявлением болезни Фабри как у мужчин (66 %, средний [SD] возраст на момент начала: 19 [14] лет), так и у женщин (36 %; средний [SD] возраст на момент начала: 28 [17] лет). Наиболее частым нарушением потоотделения как у мужчин, так и у женщин был гипогидроз (53 % и 28 %), ангидроз (25 % и 4 %) и гипергидроз (6 % и 13 %). Обратимый периферический отек наблюдался у 25 % мужчин и 17 % женщин, при этом средний (SD) возраст на момент развития отека у женщин был больше, чем у мужчин: 42 (16) года и 32 (13) года. Лимфедема чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (16 % и 6 %), при этом средний возраст на момент развития составил 37 лет у мужчин (диапазон: 13–70 лет) и 47 лет у женщин (диапазон: 11–72 года). В соответствии с этими данными, у пациентов с болезнью Фабри лимфедема развивается приблизительно на 5 лет позже обратимого отека⁴⁰.

В указанное исследование были включены 127 пациентов младше 16 лет (мальчики: n = 57; девочки: n = 70). У них наблюдались следующие кожные симптомы (мальчики и девочки соответствено)⁴⁰:

• ангиокератомы (37 % и 23 %);
• телеангиэктазия (11 % и 9 %);
• ангидроз (16 % и 0 %);
• гипогидроз (49 % и 21 %);
• гипергидроз (9 % и 6 %);
• непереносимость тепла (37 % и 29 %).

У мальчиков кожные проявления развивались, как правило, в более младшем возрасте, чем у девочек. Согласно результатам этого исследования, кожные проявления — значимый клинический признак болезни Фабри⁴⁰.

У многих пациентов с болезнью Фабри наблюдаются проявления со стороны органов слуха, в частности, потеря слуха и звон в ушах (болезнь Меньера)⁴³, которые, хотя и не представляют угрозу для жизни, могут снижать ее качество⁴⁴. В проведенном в Германии одноцентровом исследовании с участием 57 пациентов с болезнью Фабри (диапазон возраста: 19–77 лет) у 35,1 % пациентов наблюдалась потеря слуха, и у 54,4 % — вертиго; 28,1 % пациентов жаловались на наличие обоих симптомов⁴⁵. В исследовании с участием 36 взрослых пациентов с болезнью Фабри (мужчины: n = 11; женщины: n = 25), проведенном в Южной Америке, оценивали распространенность невролого-отологических симптомов. Указанные проявления наблюдались в общей сложности у 75 % пациентов: звон в ушах (33 %), вертиго (27,8 %), вертиго и потеря слуха (25 %) и потеря слуха (22,2 %). Случаев внезапной потери слуха в этой когорте зафиксировано не было, однако у пяти пациентов наблюдалась прогрессирующая потеря слуха. У пациентов с вертиго описывали две формы: кратковременные рецидивирующие эпизоды непозиционного вертиго длительностью несколько минут (33 %; 11/36) и длительные кризы продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней (13 %; 5/36). Приведенные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с болезнью Фабри могут наблюдаться отоневрологические симптомы, значимость которых может недооцениваться⁴⁶.

В другом исследовании оценивали состояние слуха у 83 пациентов (мужчины: n = 29; женщины: n = 54) на основании данных аудиографии, проведенной в рамках датского когортного исследования болезни Фабри. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 35 лет (диапазон: 9–72 года). У всех мужчин, кроме одного, и у 41 из 54 женщин была диагностирована классическая форма болезни Фабри. Порог слышимости при любой частоте (250‒8000 Гц) статистически значимо отличался от ожидаемого порога в когорте сравнения без отологических нарушений (p < 0,001). Кроме того, у пациентов с болезнью Фабри более выраженная потеря слуха наблюдалась при более высоких частотах (4000‒8000 Гц), но у мужчин была заметной также и при низкой частоте (250 Гц)⁴⁷. Предполагается, что нарушение слуха у пациентов с Фабри обусловлено гистопатологическими изменениями, вызванными накоплением гликосфиноглипидов в сосудистых полосках и ганглионарных клетках ушей, а также поражением сосудов в других тканях⁴⁴.

Почечные проявления болезни Фабри, в частности протеинурия или снижение скорости клубочковой фильтрации, развиваются на ранних стадиях заболевания и наблюдаются у большой доли пациентов как детского, так и взрослого возраста⁴⁸. Указанные симптомы считаются настораживающими признаками, указывающими на возможное наличие болезни Фабри⁴⁹. Прогрессирование протеинурии или снижение скорости клубочковой фильтрации и ухудшение функции почек со временем могут привести к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности почти у всех мужчин и у некоторых женщин с болезнью Фабри⁴⁸. Данные электронной микроскопии биоптатов почек, полученных у пациентов с болезнью Фабри, указывали на присутствие миелиноподобных включений — так называемых зебровых телец. Такие очаги могут формироваться в результате отложения Gb₃ в лизосомах клеток, преимущественно в клубочковых и дистальных канальцах. По мере прогрессирования заболевания почек у пациентов с болезнью Фабри подоциты и эндотелиальные клетки становятся все более гипертрофированными с пенистыми вакуолями⁵⁰. Ранним функциональным проявлением заболевания почек при болезни Фабри может быть изменение концентрации мочи, приводящее к полиурии (увеличенному образованию мочи) и никтурии (мочеиспусканию ночью)^51–53. После развития протеинурии пациента, как правило, направляют к врачу-нефрологу. Указанный симптом может возникнуть в подростковом возрасте, но чаще встречается у пациентов в возрасте 20–30 лет⁵³.

В опубликованном в 2006 г. исследовании с участием 82 детей (младше 18 лет) с болезнью Фабри, включенных в реестр FOS, у 8,3 % пациентов мужского пола и 31,0 % пациентов женского пола наблюдалась протеинурия, медиана возраста начала симптома составляла 13,8 года (диапазон: 10,3–17,3 года) и 14,1 года (диапазон: 8,1‒17,3 года) соответственно. Хотя терминальной стадии хронической почечной недостаточности в этой когорте пациентов детского возраста не наблюдалась, у некоторых пациентов подросткового возраста отмечались признаки, свидетельствующие о раннем начале тяжелого поражения почек²⁶.

В другом исследовании с участием 1453 взрослых пациентов (мужчины: n = 699; женщины: n = 754), включенных в реестр FOS в декабре 2007 г., признаки и симптомы болезни Фабри со стороны почек наблюдались у 47,7 % пациентов при среднем (SD) возрасте начала симптомов 35,0 (14,5) года. Наиболее частым проявлением болезни Фабри со стороны почек была протеинурия, зарегистрированная у 39,8 % пациентов. Почечная недостаточность наблюдалась у 10,7 % пациентов, и у 12,7 % мужчин (n = 89) и 0,7 % женщин (n = 5) развилась терминальная стадия хронической почечной недостаточности (средний [SD] возраст на момент начала: 32,3 [19,7] и 23,3 [21,3] года соответственно). В этом исследовании были получены также данные о причинах смерти 181 родственника участников также с диагностированной болезнью Фабри: наиболее частой причиной смерти у 58 % родственников мужского пола (возраст 21–50 лет) была почечная недостаточность³.

Согласно результатам анализа функции почек у взрослых пациентов, включенных в Реестр пациентов с болезнью Фабри в июле 2009 г., у пациентов с выраженной протеинурией потеря функции почек происходит быстрее, чем у пациентов с невыраженной протеинурией или без нее. Были получены данные о функции почек у 462 взрослых пациентов (мужчины: n = 121; женщины: n = 341), согласно которым у большинства мужчин (71 %; 86/121) потеря функции почек происходила быстрее, чем у взрослого населения с нормальной функцией почек; однако у женщин подобное различие наблюдалось реже (39 %; 133/341). Кроме того, у пациентов с быстрой потерей функции почек отмечалось статистически значимо более высокое отношение белка к креатинину в моче по сравнению с пациентами с более медленным ухудшением функции почек (p < 0,0001). Согласно результатам этого исследования, протеинурия, по-видимому, один из наиболее значимых прогностических факторов прогрессирования заболевания почек у пациентов с болезнью Фабри⁵⁴. Однако у некоторых пациентов ранние симптомы классической формы болезни Фабри не наблюдаются и вместо этого присутствует фенотип с поражением почек, который приводит к достижению терминальной стадии хронической почечной недостаточности к возрасту 40‒60 лет (см. «болезнь Фабри с поздним началом»)^54–56.

Также у пациентов с болезнью Фабри может развиться кардиоренальный синдром 5-го типа (КРС-5), при котором одновременно наблюдаются поражение почек и нарушение функции сердца. У пациентов с болезнью Фабри и КРС-5 нарушение функции почек и сердца может развиваться медленно до достижения определенного порога, после которого происходит полная декомпенсация органов. Порядок поражения органов и время до развития КРС-5 зависят от характера первопричинного заболевания и его влияния на функцию почек и сердца. Клинические проявления болезни Фабри со стороны почек и сердца могут привести к острому или хроническому взаимосвязанному поражению органов и развитию КРС-5. Накопление Gb₃ в клетках почек и сердца сопровождается поражением почек (протеинурия, микроальбуминурия, изостенурия, измененная канальцевая реабсорбция, секреция и экскреция) и сердца (гипертрофия левого или правого желудочка, диастолическая дисфункция и нарушения сердечного ритма). Указанные симптомы могут привести к развитию более прогрессирующего поражения почек и сердца, включая фиброз, склероз, атрофию канальцев и постепенную потерю функции почки и замещение миокарда фиброзной тканью. Взаимосвязанное поражение двух органов может привести к развитию терминальной стадии болезни почек, пациенты начинают нуждаться в диализе, и у них развивается терминальная стадия болезни сердца (сердечная недостаточность, злокачественные нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда или внезапная сердечная смерть)⁵⁷.

У пациентов с болезнью Фабри и поражением сердца и почек более чем в 4 раза повышается риск развития следующих осложнений ⁵⁸:

• почечная недостаточность и потребность в заместительной почечной терапии (пересадке почки или диализе);
• впервые выявленная фибрилляции предсердий;
• нарушение сердечного ритма и потребность в установке кардиостимулятора и/или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора;
• сердечная недостаточность;
• нарушения мозгового кровообращения (инсульт или транзиторная ишемическая атака);
• смерть.

Влияние сопутствующего кардиоренального синдрома на клинические исходы оценивалось в ходе проведенного в Швейцарии исследования с участием 104 взрослых пациентов с болезнью Фабри (мужчины: n = 40; женщины: n = 64). Средний (SD) возраст включенных пациентов составил 45 (16) лет. В результате поражения сердца и почек развились следующие осложнения⁵⁸:

• как минимум 1 инсульт или транзиторная ишемическая атака (n = 8);
• впервые выявленная фибрилляция предсердий (n = 6);
• потребность в установке кардиостимулятора и/или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (n = 6);
• новая пересадка почек (n = 3);
• перевод пациента на постоянный диализ (n = 3);
• госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (n = 2).

Кроме того, у 6 из 11 пациентов, умерших во время исследования, смерть наступила вследствие кардиоренального синдрома. Согласно данным этого исследования, кардиоренальный синдром — это потенциальный маркер болезни Фабри, который связан с повышенным риском смерти⁵⁸.

Проявления болезни Фабри повышают у пациентов риск развития нейропсихических симптомов, в частности депрессии, суицидальных тенденций и нейропсихологических нарушений. Кроме того, у пациентов с болезнью Фабри может наблюдаться снижение качества жизни вследствие соматических и психологических нарушений, наблюдаемых при заболевании (см. «Последствия болезни Фабри»)⁵⁹. В Германии было проведено исследование с участием 25 взрослых пациентов с болезнью Фабри (средний [SD] возраст — 36,5 [11,0] года; n = 15 женщин), в котором выполняли количественную оценку когнитивной функции, депрессии и психотических симптомов в этой группе пациентов и сравнивали показатели с данными по участникам без болезни Фабри (средний [SD] возраст — 36,8 [10,0] года; n = 11 женщин). Наиболее частыми клиническими проявлениями у пациентов с болезнью Фабри были нарушение функции сердца (80 %), нарушение функции почек (80 %) и нейропатическая боль (80 %). Далее следовали ангиокератомы (52 %) и нарушения мозгового кровообращения (20 %). У пациентов с болезнью Фабри наблюдались нарушения внимания. У 60 % пациентов присутствовали депрессивные симптомы. Кроме того, у пациентов с болезнью Фабри чаще наблюдалась негативные и общие психопатологические симптомы, чаще возникала боль и было ниже качество жизни по сравнению с людьми, у которых не было болезни Фабри. У пациентов с болезнью Фабри отмечался более высокий объем очагов в белом веществе головного мозга (независимо от инсульта; n = 7) по сравнению с людьми без заболевания, а также наблюдался более выраженный дефицит памяти и способности к обучению, депрессия при этом отсутствовала. Данные этого исследования подтверждают, что у пациентов с болезнью Фабри могут наблюдаться только легкие когнитивные нарушения, однако выше частота развития депрессии по сравнению со здоровыми людьми, что может быть обусловлено симптоматической нагрузкой и хроническим характером болезни Фабри⁶⁰.

В Нидерландах было проведено исследование с участием 81 взрослого пациента с болезнью Фабри (мужчины: n = 28; женщины: n = 53) по оценке депрессивных симптомов. Средний (SD) возраст включенных пациентов составил 44,5 (14,3) года; у большинства пациентов присутствовала классическая форма болезни Фабри (74,1%). Депрессивные симптомы наблюдались у 31 пациента (38,3 %), и у 22 пациентов (27,2 %) в анамнезе или на момент участия в исследовании отмечались депрессия или выгорание (14,8 %; n = 12). Чувство одиночества испытывали 11 пациентов (13,6 %) с болезнью Фабри. Менее выраженные симптомы депрессии наблюдались у тех пациентов, которые лучше понимали, что происходит с их состоянием здоровья, и относились к этому более «конструктивно и с готовностью решать проблемы», тогда как у пациентов, испытывающих более сильную боль и проявлявших «уныние и замкнутость», депрессивные симптомы были более выраженными. Согласно результатам этого исследования, симптомы депрессии при болезни Фабри могут быть связаны с болью, негативным восприятием собственного здоровья и применением конкретных стратегий преодоления связанных с заболеванием проблем⁶¹.

Существует гипотеза о том, что при болезни Фабри может развиться интерстициальная болезнь легких в результате ремоделирования тканей вкруг альвеол, приводящего к развитию фиброза вследствие накопления гликосфинголипидов. Результаты систематического обзора легочных проявлений болезни Фабри свидетельствуют о том, что наиболее частыми симптомами были одышка, свистящие хрипы, сухой кашель и обструкция дыхательных путей. Обнаруживались гистологические признаки патологических изменений. включая ламеллярные включения в эпителиальных клетках и гиперплазию гладкой мышечной ткани⁶².

В Швейцарии было проведено исследование с участием 95 пациентов, у которых были получены данные как минимум 2 исследований функции внешнего дыхания (мужчины: n = 56; женщины: n = 39). Цель исследования заключалась в описании последствий поражения легких при болезни Фабри. У 13 (14 %) участников этого исследования была выявлена обструктивная болезнь легких. У 31 из 82 пациентов без обструктивной болезни легких со временем развилась обструкция бронхов. Эти данные свидетельствуют о том, что в любой момент времени у 46 % пациентов с болезнью Фабри (n = 44) в той когорте развивалась обструкция бронхов. У мужчин и курильщиков обструкция бронхов встречалась чаще. Данные этого исследования свидетельствуют о причинно-следственной связи между наличием болезни Фабри и развитием обструкции бронхов, и поражение легких может быть значимым, но недооцененным проявлением заболевания⁶³.